Cho đến 1912, Hilbert hầu như là một nhà toán học thuần túy. Khi chuẩn bị ghé thăm từ Bonn, nơi đang đắm chìm trong nghiên cứu vật lý, nhà toán học bạn ông là Hermann Minkowski đùa rằng ông phải khử trùng 10 ngày trước khi có khả năng ghé thăm Hilbert. Thực ra, Minkowski dường như có trách nhiệm trong hầu hết các nghiên cứu về vật lý của Hilbert trước năm 1912, kể cả buổi hội thảo hợp tác giữa hai ông trong năm 1905.

Vào năm 1912, ba năm sau khi bạn qua đời, ông quay sang tập trung nghiên cứu môn này gần như là hầu hết thời gian. Ông bố trí để có một người đến giảng riêng về vật lý cho ông[6]. Ông bắt đầu nghiên cứu Lý thuyết khí động và chuyến sang lý thuyết bức xạ và lý thuyết phân tử của vật chất. Ngay cả sau khi chiến tranh nổ ra vào năm 1914, ông tiếp tục các hội thảo và các lớp học nơi mà các công trình của Einstein và những người khác được theo dõi một cách cặn kẽ.

Hilbert mời Einstein đến Đại học Göttingen để giảng trong một tuần trong tháng 6 và 7 năm 1915 về lý thuyết tương đối và lý thuyết về trọng lực mà ông đang phát triển.[7] Sự trao đổi các ý tưởng đã dẫn đến dạng cuối cùng của những phương trình về trường của thuyết tương đối, đó là phương trình trường Einstein và tác động Einstein-Hilbert. Mặc cho sự kiện là Einstein và Hilbert không bao giờ tranh nhau giữa công chúng, có một vài bàn cãi về sự khám phá các phương trình trường.[8]

Thêm vào đó, các công trình của Hilbert dự đoán và giúp cho một số tiến triển trong toán học hóa cơ học lượng tử. Công trình của ông là một khía cạnh quan trọng của các công trình của Hermann Weyl và John von Neumann về sự tương đương toán học của cơ học ma trận của Werner Heisenberg và phương trình sóng của Erwin Schrödinger và khái niệm không gian Hilbert đóng một vai trò quan trọng trong lý thuyết lượng tử. Vào năm 1926 von Neuman chứng minh rằng nếu các trạng thái của nguyên tử được hiểu như là các vectơ trong không gian Hilbert, thì chúng sẽ tương ứng với cả lý thuyết phương trình sóng của Schrodinger và ma trận của Heisenberg.[9]

Suốt cả quá trình đắm chìm trong vật lý, ông đã đặt sự chặt chẽ vào toán học trong vật lý. Trong khi phụ thuộc nhiều vào toán cao cấp, các nhà vật lý thường là không chính xác khi sử dụng chúng. Đối với một nhà toán học thuần túy như Hilbert, điều này ảnh hưởng đến sự trình bày và làm cho lý thuyết khó hiểu. Khi ông bắt đầu hiểu ra vật lý và các nhà vật lý sử dụng toán như thế nào, ông phát triển một lý thuyết toán chặt chẽ cho những gì mà ông khám phá ra, quan trọng nhất là trong ngành phương trình tích phân. Khi đồng nghiệp của ông là Richard Courant viết cuốn sách kinh điển Các phương pháp Toán Vật lý gồm luôn một số ý tưởng của Hilbert, ông thêm tên Hilbert vào như là đồng tác giả mặc dù Hilbert không đóng góp trực tiếp vào quá trình viết sách. Hilbert nói "Vật lý là quá khó cho các nhà vật lý", ngụ ý rằng các toán học cần thiết là vượt quá khả năng của họ; cuốn sách của Courant-Hilbert làm nó dễ dàng hơn cho họ.